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O frágil equilíbrio entre os processos excitatórios e inibitórios é fundamental para o normal funcionamento dos circuitos neuronais e é dependente de um grande número de factores, incluindo a integridade estrutural e funcional do circuito de interneurónios, a presença de substâncias neurotróficas e os efeitos moduladores das vias ascendentes monoaminérgicas e colinérgicas. A interrupção deste equilíbrio é preocupante, dada ser potencial causa de desenvolvimento de graves complicações psiquiátricas e neurológicas, entre as quais a epilepsia. Assim, a compreensão mais profunda dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na regulação da excitabilidade neuronal pode auxiliar o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. A análise da literatura sugere que as projecções serotoninérgicas, com origem no mesencéfalo e porção rostral da ponte, para regiões prosencefálicas implicadas nas convulsões epilépticas, podem desempenhar papel crucial na epileptogénese. Tal conclusão parece surpreendente, dado que nenhum antiepiléptico actua nos mecanismos serotoninérgicos. Porém, uma análise mais detalhada revela indícios que evidenciam o papel da serotonina (5-HT) na epilepsia. Esta evidência inclui: (A) a depleção de 5-HT provoca aumento da susceptibilidade às convulsões epilépticas; (B) a hiperinervação de 5-HT ou agentes que elevam os seus níveis extracelulares atenuam a susceptibilidade às crises; (C) a actividade convulsiva está associada à down-regulation dos receptores de 5-HT em regiões envolvidas na génese e propagação das crises; (D) em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT, frequentemente resistente à terapêutica farmacológica com perda neuronal associada) os receptores de 5-HT, nomeadamente 5-HT1A, estam selectivamente reduzidos nas regiões cerebrais implicadas no início das crises, como sejam, o hipocampo, o córtex entorrinal e a amígdala; (E) pacientes com epilepsia apresentam maior risco de desenvolver depressão, condição ligada à depleção de 5  |
Resumo
O frágil equilíbrio entre os processos excitatórios e inibitórios é fundamental para o normal funcionamento dos circuitos neuronais e é dependente de um grande número de factores, incluindo a integridade estrutural e funcional do circuito de interneurónios, a presença de substâncias neurotróficas e os efeitos moduladores das vias ascendentes monoaminérgicas e colinérgicas. A interrupção deste equilíbrio é preocupante, dada ser potencial causa de desenvolvimento de graves complicações psiquiátricas e neurológicas, entre as quais a epilepsia. Assim, a compreensão mais profunda dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na regulação da excitabilidade neuronal pode auxiliar o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. A análise da literatura sugere que as projecções serotoninérgicas, com origem no mesencéfalo e porção rostral da ponte, para regiões prosencefálicas implicadas nas convulsões epilépticas, podem desempenhar papel crucial na epileptogénese. Tal conclusão parece surpreendente, dado que nenhum antiepiléptico actua nos mecanismos serotoninérgicos. Porém, uma análise mais detalhada revela indícios que evidenciam o papel da serotonina (5-HT) na epilepsia. Esta evidência inclui: (A) a depleção de 5-HT provoca aumento da susceptibilidade às convulsões epilépticas; (B) a hiperinervação de 5-HT ou agentes que elevam os seus níveis extracelulares atenuam a susceptibilidade às crises; (C) a actividade convulsiva está associada à down-regulation dos receptores de 5-HT em regiões envolvidas na génese e propagação das crises; (D) em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT, frequentemente resistente à terapêutica farmacológica com perda neuronal associada) os receptores de 5-HT, nomeadamente 5-HT1A, estam selectivamente reduzidos nas regiões cerebrais implicadas no início das crises, como sejam, o hipocampo, o córtex entorrinal e a amígdala; (E) pacientes com epilepsia apresentam maior risco de desenvolver depressão, condição ligada à depleção de 5-HT enquanto pacientes com depressão têm maior risco de desenvolver epilepsia. Todavia, as evidências que suportam esta hipótese são escassas, deixando importantes questões em aberto. A primeira é: serão os neurónios serotoninérgicos do tronco cerebral directamente vulneráveis à actividade convulsiva? Sabe-se que as convulsões prolongadas, como o status epilepticus (SE), podem causar danos em diversas áreas do cérebro que accionam a reorganização dos circuitos locais, conduzindo à formação de focos epilépticos. Permanece desconhecido se as alterações no sistema de 5-HT estão envolvidas ou se são mesmo necessárias para essa reorganização. Responder-se-á a essa questão estimando o número total de células produtoras de 5-HT nos núcleos do rafe rostral, comprimento e características da arborização das fibras que expressam a proteína transportadora de 5-HT no hipocampo/córtex entorrinal, e número total de células hipocampais/entorrinais que expressam os receptores 5-HT1A e 5-HT3. Recorrer-se-á ao ácido caínico (AC) como modelo experimental de ELT. Os comportamentos de foro depressivo e cognitivo, conhecidos por serem dependentes da actividade de 5-HT, serão também avaliados. A segunda questão importante é: a redução da actividade 5-HT facilita a epileptogénese e/ou agrava as alterações neurodegenerativas e comportamentais relacionadas com as crises? Para abordar esta questão, induzir-se-á, em ratos, depleção de 5-HT, tratando-os com a neurotoxina p-cloroanfetamina; em seguida ser-lhes-á induzido o SE por AC. Os efeitos da depleção de 5-HT na epileptogénese serão avaliados pela medi |