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Aproximadamente 3 milhões de novos casos de cancro foram diagnosticados na Europa em 2006, um número que se prevê aumentar em consequência do envelhecimento da população. A disfunção cardíaca foi recentemente sugerida como uma morbilidade, geralmente subestimada, associada ao cancro e parece ocorrer em paralelo com a caquexia. No sentido de contrariar esta tendência, tem sido aconselhada a adoção de comportamentos saudáveis como a prática de exercício físico. Efetivamente, o exercício físico tem sido sugerido como uma estratégia terapêutica em doentes com insuficiência cardíaca, com efeitos positivos na função cardíaca, contrariando a remodelação mal adaptativa e a perda de massa muscular esquelética associada a esta doença. No entanto, o efeito do exercício físico na disfunção cardíaca associada ao cancro nunca foi estudado. Antevendo a justificação da recomendação da prática de exercício físico a doentes oncológicos como terapia complementar para proteger a função cardíaca, tendo por base argumentos moleculares, propomos um projeto com a duração de um ano que compreende uma abordagem experimental com base na caracterização funcional, morfológica e proteomica do musculo cardíaco, utilizando um modelo animal de catabolismo muscular associado ao carcinoma urotelial. Estudos prévios do nosso grupo de investigação suportam a utilização do modelo animal de carcinoma urotelial, induzido quimicamente por exposição oral a N-butil-N-(4-hidroxibutil)-nitrosamina (BBN), para o estudo do catabolismo muscular. Este modelo parece estar associado a níveis séricos elevados de citocinas como a miostatina e o TWEAK. Estas citocinas parecem também atuar ao nível do músculo cardíaco com consequente impacto morfológico, manifestado por exemplo pela fibrose. Assim, o protocolo animal projetado inclui 4 grupos experimentais. Uma vez concluído o protocolo animal, proceder-se-á a avaliação da funcionalidade cardíaca por análise hemodinâmica. No soro analisar-se-ão marcadores bioquímicos  |
Resumo
Aproximadamente 3 milhões de novos casos de cancro foram diagnosticados na Europa em 2006, um número que se prevê aumentar em consequência do envelhecimento da população. A disfunção cardíaca foi recentemente sugerida como uma morbilidade, geralmente subestimada, associada ao cancro e parece ocorrer em paralelo com a caquexia. No sentido de contrariar esta tendência, tem sido aconselhada a adoção de comportamentos saudáveis como a prática de exercício físico. Efetivamente, o exercício físico tem sido sugerido como uma estratégia terapêutica em doentes com insuficiência cardíaca, com efeitos positivos na função cardíaca, contrariando a remodelação mal adaptativa e a perda de massa muscular esquelética associada a esta doença. No entanto, o efeito do exercício físico na disfunção cardíaca associada ao cancro nunca foi estudado. Antevendo a justificação da recomendação da prática de exercício físico a doentes oncológicos como terapia complementar para proteger a função cardíaca, tendo por base argumentos moleculares, propomos um projeto com a duração de um ano que compreende uma abordagem experimental com base na caracterização funcional, morfológica e proteomica do musculo cardíaco, utilizando um modelo animal de catabolismo muscular associado ao carcinoma urotelial. Estudos prévios do nosso grupo de investigação suportam a utilização do modelo animal de carcinoma urotelial, induzido quimicamente por exposição oral a N-butil-N-(4-hidroxibutil)-nitrosamina (BBN), para o estudo do catabolismo muscular. Este modelo parece estar associado a níveis séricos elevados de citocinas como a miostatina e o TWEAK. Estas citocinas parecem também atuar ao nível do músculo cardíaco com consequente impacto morfológico, manifestado por exemplo pela fibrose. Assim, o protocolo animal projetado inclui 4 grupos experimentais. Uma vez concluído o protocolo animal, proceder-se-á a avaliação da funcionalidade cardíaca por análise hemodinâmica. No soro analisar-se-ão marcadores bioquímicos de catabolismo. O músculo cardíaco será secionado e uma pequena porção será utilizada para análise morfológica, sendo a restante reservada para análise proteomica. Adicionalmente ao estudo das vias de sinalização moduladas no coração pelas citocinas segregadas pelo tumor, será dado enfase a rede de proteínas mitocondriais moduladas pelo cancro e/ou exercício físico. Esta abordagem foi planeada tendo em consideração o papel da mitocôndria na bioenergética associada ao catabolismo muscular e o facto de se ter observado disfunção mitocondrial na caquexia associada ao cancro. Dado que a plasticidade mitocondrial e regulada por modificações pos-traducionais reversíveis tais como a fosforilação, propomo-nos ainda a caracterizar o fosfoproteína mitocondrial dos diferentes grupos em estudo. A identificação das proteínas e das fosfoproteínas a caracterizar o fosfoproteína mitocondrial dos diferentes grupos em estudo. A identificação das proteínas e das fosfoproteínas será efetuada com recurso a abordagens off-gel acopladas a espectrometria de massa e cera___2 utilizada quantificação com iTRAQs para análise comparativa das diferentes amostras. Os dados obtidos serão integrados com recurso a ferramentas bioinformáticas de forma a identificar as vias celulares moduladas pelo cancro e/ou exercício físico. Estes resultados serão ainda correlacionados com os dados morfológicos e bioquímicos com o intuito de obter uma perspetiva global do potencial efeito cardioprotetor do exercício físico no cancro. Com a metodologia proposta esperamos justificar molecularmente a pratica de exercício físico |