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Introdução e pertinência: A Doxorubicina (DOX) é um antibiótico de largo espectro utilizado no tratamento de diversos tipos de cancro. Infelizmente, a sua utilidade clínica é limitada pela sua cardiotoxicidade dose-dependente, resultando em disfunção cardíaca crítica. É sabido que a disfunção cardíaca induzida pela DOX está, pelo menos em parte, associada ao incremento do stress oxidativo e apoptose com origem mitocondrial. Têm sido sugeridas várias estratégias terapêuticas e preventivas contra a toxicidade e disfunção causadas pela DOX, incluindo a suplementação antioxidante e o exercício. Os nossos trabalhos prévios têm sugerido que os benefícios do exercício para o sistema cardiovascular de ratos tratados com DOX incluem a protecção tecidual e das mitocôndrias contra o stress oxidativo e apoptose [1-11]. Contudo, os mecanismos responsáveis pela referida protecção com origem mitocondrial permanecem ainda por esclarecer. Efectivamente, as mitocôndrias têm um papel central na bioenergética, regulação do pH e homeostasia do cálcio e sinalização celular. Um evento fisiológico que nos últimos anos tem assumido relevância quer em condições normais associado à morte celular, é o poro de permeabilidade transitória mitocondrial (mtPTP). O mtPTP, associado a situações de stress oxidativo acrescido e sobrecarga de cálcio, encontra-se aumentado em ratos tratados com DOX [12]. Contudo, a acção não farmacológica do exercício contra este fenómeno em animais tratados com DOX nunca foi estudada e constitui o problema central deste projecto inovador;
Hipótese de trabalho: A principal hipótese do presente estudo é que o exercício voluntário ao longo da vida previne a elevada susceptibilidade das mitocôndrias cardíacas à indução do mtPTP e de apoptose em ratos tratados cronicamente com DOX;
Objetivos específicos e métodos: Têm sido utilizados vários modelos de exercício com resultados positivos na funcionalidade cardíaca avaliada por parâmetros hemodinâmicos, morfológicos, bioqu  |
Resumo
Introdução e pertinência: A Doxorubicina (DOX) é um antibiótico de largo espectro utilizado no tratamento de diversos tipos de cancro. Infelizmente, a sua utilidade clínica é limitada pela sua cardiotoxicidade dose-dependente, resultando em disfunção cardíaca crítica. É sabido que a disfunção cardíaca induzida pela DOX está, pelo menos em parte, associada ao incremento do stress oxidativo e apoptose com origem mitocondrial. Têm sido sugeridas várias estratégias terapêuticas e preventivas contra a toxicidade e disfunção causadas pela DOX, incluindo a suplementação antioxidante e o exercício. Os nossos trabalhos prévios têm sugerido que os benefícios do exercício para o sistema cardiovascular de ratos tratados com DOX incluem a protecção tecidual e das mitocôndrias contra o stress oxidativo e apoptose [1-11]. Contudo, os mecanismos responsáveis pela referida protecção com origem mitocondrial permanecem ainda por esclarecer. Efectivamente, as mitocôndrias têm um papel central na bioenergética, regulação do pH e homeostasia do cálcio e sinalização celular. Um evento fisiológico que nos últimos anos tem assumido relevância quer em condições normais associado à morte celular, é o poro de permeabilidade transitória mitocondrial (mtPTP). O mtPTP, associado a situações de stress oxidativo acrescido e sobrecarga de cálcio, encontra-se aumentado em ratos tratados com DOX [12]. Contudo, a acção não farmacológica do exercício contra este fenómeno em animais tratados com DOX nunca foi estudada e constitui o problema central deste projecto inovador;
Hipótese de trabalho: A principal hipótese do presente estudo é que o exercício voluntário ao longo da vida previne a elevada susceptibilidade das mitocôndrias cardíacas à indução do mtPTP e de apoptose em ratos tratados cronicamente com DOX;
Objetivos específicos e métodos: Têm sido utilizados vários modelos de exercício com resultados positivos na funcionalidade cardíaca avaliada por parâmetros hemodinâmicos, morfológicos, bioquímicos (defesa celular, lesão oxidativa e apoptose) e de função mitocondrial. Os modelos explorados incluem regimes forçados agudos, treino de endurance de intensidade baixa e moderada e roda livre ao longo da vida. Destes, o último parece apresentar maior relevância clínica para sujeitos submetidos a terapia anti-cancerígena uma vez que se caracteriza por ser de baixa intensidade e simular a actividade física habitual voluntária. Este será deste modo considerado neste projecto, assim como o tratamento com doses cumulativas (1 dose semanal de 2mg/kg durante 7 semanas) dado mimetizar o protocolo terapêutico habitual. Ratos macho serão divididos em 4 grupos: Sedentário, DOX (1 dose semanal de 2mg/kg durante 7 semanas), 32 semanas roda livre e roda livre tratados com DOX. 24 horas após o final do período de actividade física e 1 semana após a última injecção, os animais serão sacrificados e as mitocôndrias cardíacas isoladas para os ensaios in vitro. Serão avaliados os parâmetros clássicos de funcionalidade (consumo de oxigénio e potencial transmembranar), bem como swelling osmótico e movimentos de cálcio sensíveis à ciclosporina A (para estudar o mtPTP). Serão analisados marcadores de lesão oxidativa, apoptose e antioxidantes na fracção mitocondrial e/ou no homogeneizado cardíaco. O efeito do exercício contra o stress oxidativo mitocondrial in vitro induzido pelo par FeSO4-H2O2 será avaliado;
Significado do trabalho: Serão fornecidas contribuições importantes para o conhecimento dos mecanismos mitocondriais associados ao decréscimo da toxicidade cardíaca durante a realização de te |