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Rational: As desordens cognitivas associadas ao envelhecimento, como a Doença de Alzheimer(DA), são um problema de saúde preocupante. O cérebro é um órgão particularmente sensível a lesões oxidativas de proteínas, lípidos e DNA, as quais ocorrem durante o processo normal de envelhecimento devido às elevadas necessidades metabólicas e reduzidas defesas antioxidantes deste tecido. Como consequência, surgem perturbações no metabolismo energético decorrentes da disfunção mitocôndria e activação de
vias de morte celular. Desta forma, as estratégias preventivas e terapêuticas contra etapas iniciais da DA deverão incluir a protecção mitocondrial, redução do dano oxidativo e da sinalização apoptótica. O exercício físico, como promotor da plasticidade do tecido cerebral e melhoria a função cognitiva, tem sido recomendado contra um largo espectro de patologias. O exercício regular melhora a plasticidade do hipocampo, via incremento da neurogénese, angiogénese e paralelamente de adaptações metabólicas[1]. Adicionalmente, alguns estudos sugerem que o exercício modela a função mitocondrial [2-4]. O exercício parece reverter a sinalização apoptótica mediada pelas mitocôndrias após stress crónico[5]. Contudo, os seus efeitos contra as sequelas mitocondriais cerebrais associadas ao processo de envelhecimento e à DA não se encontram ainda estudados,constituindo o problema central deste projecto inovador;
Hipótese de trabalho: Os efeitos do exercício ao longo da vida aumentam a capacidade mitocondrial do cérebro diminuem a susceptibilidade à permeabilidade transitória e apoptose;
Objectivos específicos e métodos: De forma a confirmar as hipóteses de trabalho, iremos permitir o acesso de animais a exercício em roda livre, um modelo que mimetiza a actividade física voluntária com elevada validade ecológica, em oposição ao exercício intenso forçado realizado em tapete rolante. O tratamento intercerebroventicular com streptozoticina(ICV-STZ) é um modelo efectivo e amplamente utili  |
Resumo
Rational: As desordens cognitivas associadas ao envelhecimento, como a Doença de Alzheimer(DA), são um problema de saúde preocupante. O cérebro é um órgão particularmente sensível a lesões oxidativas de proteínas, lípidos e DNA, as quais ocorrem durante o processo normal de envelhecimento devido às elevadas necessidades metabólicas e reduzidas defesas antioxidantes deste tecido. Como consequência, surgem perturbações no metabolismo energético decorrentes da disfunção mitocôndria e activação de
vias de morte celular. Desta forma, as estratégias preventivas e terapêuticas contra etapas iniciais da DA deverão incluir a protecção mitocondrial, redução do dano oxidativo e da sinalização apoptótica. O exercício físico, como promotor da plasticidade do tecido cerebral e melhoria a função cognitiva, tem sido recomendado contra um largo espectro de patologias. O exercício regular melhora a plasticidade do hipocampo, via incremento da neurogénese, angiogénese e paralelamente de adaptações metabólicas[1]. Adicionalmente, alguns estudos sugerem que o exercício modela a função mitocondrial [2-4]. O exercício parece reverter a sinalização apoptótica mediada pelas mitocôndrias após stress crónico[5]. Contudo, os seus efeitos contra as sequelas mitocondriais cerebrais associadas ao processo de envelhecimento e à DA não se encontram ainda estudados,constituindo o problema central deste projecto inovador;
Hipótese de trabalho: Os efeitos do exercício ao longo da vida aumentam a capacidade mitocondrial do cérebro diminuem a susceptibilidade à permeabilidade transitória e apoptose;
Objectivos específicos e métodos: De forma a confirmar as hipóteses de trabalho, iremos permitir o acesso de animais a exercício em roda livre, um modelo que mimetiza a actividade física voluntária com elevada validade ecológica, em oposição ao exercício intenso forçado realizado em tapete rolante. O tratamento intercerebroventicular com streptozoticina(ICV-STZ) é um modelo efectivo e amplamente utilizado de indução de DA em roedores, caracterizado por inúmeras alterações neuroquímicas que conduzem à disfunção cognitiva e demência[6]. Entre outros, está descrito que este modelo induz a elevação de marcadores de disfunção mitocondrial associados ao sistema fosforilativo e homeostasia do ião cálcio, assim como com o aumento da sinalização para morte celular[7]. Ratos macho serão divididos nos seguintes grupos: jovem sedentário, envelhecido sedentário, envelhecido sedentário tratado com ICV-STZ (DA), envelhecido activo (32-semanas roda livre), envelhecido activo tratado com ICV-STZ (DA). Serão realizados testes comportamentais para avaliar a função cognitiva (aprendizagem e memória espacial). As fracções mitocondriais isoladas do córtex e hipocampo serão utilizadas para a avaliação do sistema fosforilativo e indução do poro transitório sensível à ciclosporina A(mtPTP). Serão analisados também na fracção mitocondrial e/ou no homogeneizado tecidual marcadores de stress oxidativo, apoptose e capacidade antioxidante. Paralelamente, serão estudadas proteínas associadas à dinâmica mitocondrial e ao stress do RE de forma a confirmar o dano na homeostasia mitocondrial durante AD e o papel protetor do exercício físico. Pretendemos, paralelamente, analisar a relação entre a função e dinâmica mitocondriais e antioxidantes com o decréscimo do dano oxidativo. Complementarmente, pretendemos estudar o impacto do exercício físico nos níveis de stress do reticulo endoplasmático(RE);
Significado do trabalho: Pretende-se com este projecto fornecer um contributo para a compreensão dos mecanismos mi |