| Resumo: |
Introdução e pertinência: As disfunções hepáticas são um dos principais problemas associados a diversas condições patológicas como a obesidade. Adicionalmente, muitas outras formas de toxicidade hepática encontram-se associadas à ingestão de fármacos para o tratamento de doenças crónicas. Infelizmente, a utilidade clínica de muitos fármacos incluindo alguns anti-inflamatórios, anti-convulsivantes, anti-depressivos, anti-retrovirais, anti-cancerígenos e anti-colestrolémicos é limitada pela sua toxicidade hepática dose-dependente.
A obesidade e a ingestão de fármacos estão associadas ao incremento do stress oxidativo e apoptose hepáticas com origem mitocondrial. De facto, um considerável número de trabalhos tem reportado defeitos mitocondriais ao nível do sistema fosforilativo e da acumulação de cálcio. Têm sido sugeridas várias estratégias terapêuticas e preventivas contra as referidas formas de toxicidade, incluindo antioxidantes e o exercício. É sugerido que os benefícios do exercício físico nestes pacientes poderão incluir a protecção tecidual e mitocondrial contra essas condições deletérias(1-5). Contudo, os mecanismos responsáveis permanecem ainda por esclarecer. É sabido as referidas condições patológicas que induzem disfunção hepática comprometem componentes do sistema fosforilativo(6, 7). Adicionalmente, um evento fisiológico que nos últimos anos tem assumido relevância no condicionamento morte celular, é o poro de permeabilidade transitória mitocondrial (mtPTP), o qual se encontra aumentado em mitocôndrias de animais portadores de alguns tipos de disfunção hepática(6, 7).
Objectivo: analisar os efeitos do exercício voluntário ao longo da vida contra a disfunção hepática e mitocondrial que caracteriza condições patológicas como a obesidade, tratamentos in vivo e in vitro com alguns fármacos anti-cancerígenos, anti-retrovirais, anti-depressivos e anti-inflamatórios, cuja utilização clínica é limitada pela toxicidade hepática dependente da dose.
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Resumo
Introdução e pertinência: As disfunções hepáticas são um dos principais problemas associados a diversas condições patológicas como a obesidade. Adicionalmente, muitas outras formas de toxicidade hepática encontram-se associadas à ingestão de fármacos para o tratamento de doenças crónicas. Infelizmente, a utilidade clínica de muitos fármacos incluindo alguns anti-inflamatórios, anti-convulsivantes, anti-depressivos, anti-retrovirais, anti-cancerígenos e anti-colestrolémicos é limitada pela sua toxicidade hepática dose-dependente.
A obesidade e a ingestão de fármacos estão associadas ao incremento do stress oxidativo e apoptose hepáticas com origem mitocondrial. De facto, um considerável número de trabalhos tem reportado defeitos mitocondriais ao nível do sistema fosforilativo e da acumulação de cálcio. Têm sido sugeridas várias estratégias terapêuticas e preventivas contra as referidas formas de toxicidade, incluindo antioxidantes e o exercício. É sugerido que os benefícios do exercício físico nestes pacientes poderão incluir a protecção tecidual e mitocondrial contra essas condições deletérias(1-5). Contudo, os mecanismos responsáveis permanecem ainda por esclarecer. É sabido as referidas condições patológicas que induzem disfunção hepática comprometem componentes do sistema fosforilativo(6, 7). Adicionalmente, um evento fisiológico que nos últimos anos tem assumido relevância no condicionamento morte celular, é o poro de permeabilidade transitória mitocondrial (mtPTP), o qual se encontra aumentado em mitocôndrias de animais portadores de alguns tipos de disfunção hepática(6, 7).
Objectivo: analisar os efeitos do exercício voluntário ao longo da vida contra a disfunção hepática e mitocondrial que caracteriza condições patológicas como a obesidade, tratamentos in vivo e in vitro com alguns fármacos anti-cancerígenos, anti-retrovirais, anti-depressivos e anti-inflamatórios, cuja utilização clínica é limitada pela toxicidade hepática dependente da dose.
Justificação do desenho experimental: Têm sido utilizados vários modelos de exercício com resultados positivos, nomeadamente a nível do tecido muscular esquelético e cardíaco. Os modelos explorados incluem regimes forçados de treino de endurance e roda livre ao longo da vida, os quais têm demonstrado resultados promissores na protecção tecidual contra condições deletérias. O último regime de exercício será considerado neste projecto, assim como modelos in vivo de lesão hepática resultantes de condições de obesidade e de tratamento com drogas indutoras de lesão do fígado e mitocondrial. Serão igualmente utilizados modelos in vitro de toxicidade mitocondrial por incubação com agentes farmacológicos.
Repercussões do trabalho e hipótese: Serão fornecidas contribuições importantes para o conhecimento dos mecanismos mitocondriais associados ao decréscimo da toxicidade hepática característica da obesidade, da do tratamento com agentes anti-inflamatórios, anti-depressivos ou anti-neoplásicos. Em função dos resultados, poder-se-á concluir que um estilo de vida activa reduz os níveis de lesão hepática, disfunção mitocondrial e de morte celular por apoptose e assim, ser aconselhado em pacientes com lesão hepática ou clinicamente assinalados para tratamento com fármacos cujo maior efeito colateral limitador da sua utilização é a toxicidade hepática.
Desenho experimental: Para os estudos in vivo, serão utilizados ratos divididos nos seguintes grupos: sedentários, sedentários doentes (Zucker obesos ou wild type tratados com fármaco indutor de lesão hepática), 32 semanas roda livre e activo doente (ou t |