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Introdução e pertinência: A obesidade é uma epidemia com consequências deletérias em vários órgãos, nomeadamente no fígado. Estudos revelam que a obesidade e, consequente, disfunção hepática estão associados a incrementos da lesão oxidativa, inflamação e apoptose, que envolvem a mitocôndria, tópico estudado no nosso laboratório com financiamento da FC T(PTDC /DES/113580/2009) [1-4]. No entanto, novos dados revelaram que o stress do retículo endoplasmático(RE) pode também ser um fator regulador importante na doença hepática incluindo a esteatohepatite não alcoólica(NASH). O desequilíbrio entre a necessidade de síntese proteica e a capacidade do RE para sintetizar proteínas induz stress neste organelo e uma "unfolded protein response" (UPR) [5]. Estudos recentes, sugerem ainda que a UPR associada à NASH está relacionada com o stress oxidativo e a inflamação através de vários mecanismos [6] e é exacerbado pelo aumento da secreção de citocinas pelo tecido adiposo [7]. Adicionalmente, a interação entre o RE e a mitocôndria na regulação da homeostasia do cálcio, no stress oxidativo e na apoptose na disfunção hepática associada à NASH através das "mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes"(MAMs) tem sido descrito [8]. Estratégias têm sido utilizadas na prevenção e terapia da NASH, incluindo o exercício físico. Os efeitos do exercício na modulação de proteínas chave do metabolismo hepático no contexto da obesidade devem ser considerados [9]. Por isso, é provável que os benefícios do exercício ao nível hepático estejam também relacionados com a proteção contra o stress do RE característico da NASH induzida pela obesidade. No entanto, os mecanismos associados continuam por esclarecer.
Objetivo: Analisar os efeitos da atividade física voluntária (AFV) e do treino de endurance (TE) no stress do RE característico da NASH induzida pela obesidade e compreender a interação entre a mitocôndria e o RE nesta patologia.
Justificação do desenho  |
Resumo
Introdução e pertinência: A obesidade é uma epidemia com consequências deletérias em vários órgãos, nomeadamente no fígado. Estudos revelam que a obesidade e, consequente, disfunção hepática estão associados a incrementos da lesão oxidativa, inflamação e apoptose, que envolvem a mitocôndria, tópico estudado no nosso laboratório com financiamento da FC T(PTDC /DES/113580/2009) [1-4]. No entanto, novos dados revelaram que o stress do retículo endoplasmático(RE) pode também ser um fator regulador importante na doença hepática incluindo a esteatohepatite não alcoólica(NASH). O desequilíbrio entre a necessidade de síntese proteica e a capacidade do RE para sintetizar proteínas induz stress neste organelo e uma "unfolded protein response" (UPR) [5]. Estudos recentes, sugerem ainda que a UPR associada à NASH está relacionada com o stress oxidativo e a inflamação através de vários mecanismos [6] e é exacerbado pelo aumento da secreção de citocinas pelo tecido adiposo [7]. Adicionalmente, a interação entre o RE e a mitocôndria na regulação da homeostasia do cálcio, no stress oxidativo e na apoptose na disfunção hepática associada à NASH através das "mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes"(MAMs) tem sido descrito [8]. Estratégias têm sido utilizadas na prevenção e terapia da NASH, incluindo o exercício físico. Os efeitos do exercício na modulação de proteínas chave do metabolismo hepático no contexto da obesidade devem ser considerados [9]. Por isso, é provável que os benefícios do exercício ao nível hepático estejam também relacionados com a proteção contra o stress do RE característico da NASH induzida pela obesidade. No entanto, os mecanismos associados continuam por esclarecer.
Objetivo: Analisar os efeitos da atividade física voluntária (AFV) e do treino de endurance (TE) no stress do RE característico da NASH induzida pela obesidade e compreender a interação entre a mitocôndria e o RE nesta patologia.
Justificação do desenho experimental: O exercício tem sido utilizado de forma efetiva como uma estratégia preventiva e/ou terapêutica contra os efeitos deletérios de várias patologias em diferentes tecidos. Por isso, AFV com roda livre e TE em tapete rolante serão utilizados neste estudo. Relativamente ao modelo experimental, irão ser utilizados ratos sujeitos a dieta rica em gordura (DRG), reconhecidos modelos de NASH [1-4, 9], como forma de mimetizar a dieta ocidental contemporânea [10].
Repercussões do trabalho e hipóteses: Este projeto contribuirá para o esclarecimento dos mecanismos associados à UPR do RE envolvidos na possível proteção induzida pelo exercício contra a NASH. Assumimos como hipótese que um estilo de vida ativo
contribuirá para diminuir o stress do RE, o stress oxidativo, a inflamação e a apoptose subjacentes a esta lesão hepática. Para além disso, prevemos que uma interação positiva entre a mitocôndria e o RE estejam envolvidos nesta proteção. Por esta
razão, a atividade física deverá ser utilizada como uma medida não farmacológica recomendada no tratamento da NASH.
Desenho experimental: Os animais serão divididos nos seguintes grupos: sedentários, sedentários com NASH (alimentados com DRG), ativos (32 semanas de AFV ou 12 semanas de TE) e ativos com NASH. A avaliação das alterações morfológicas no tecido hepático associadas à NASH será realizada por microscopia ótica e eletrónica. A expressão genética e conteúdo proteico das três vias da UPR - "inositol requiring enzyme (IRE-1α), activating transcription factor 6(ATF6), and PKR-like ER-associated protein kinase(PERK)", serão determinados por "polymerase |